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口蹄疫病毒感染诱导的天然免疫机制


现代畜牧网 http://www.brainbulb.net 2019/6/18 18:09:48 关注:165 评论: 我要投稿

  在病原体感染宿主过程中,相互适应可以推动宿主和病原体的共同进化:当宿主发现病原体感染时,需要阻止感染的进一步发展,一般通过及时的炎症反应避免病毒破坏宿主固有的免疫系统,而病原体避免过度反应以确保自身可以生存下去。同时,在宿主体内,固有的生理机能受到调节。感染上皮细胞的病毒引发局部的干扰素反应,导致分泌的干扰素和其他细胞因子诱导邻近和远端组织中ISGs的表达,从而加速血液循环并为病毒在体内快速传播做准备。当局部反应不能限制病毒复制时,病毒进入血液,导致广泛的干扰素反应,通常由 pDCs产生。有趣的是,病毒清除的有效性依赖于每种病毒的天然属性。虽然一些急性病毒感染会在1-2周内减轻,但有些病毒感染会持续存在,并可能在有利条件下再次出现。因此,对病毒-宿主在感染部位和在动物体内的相互作用进行改变,这样就可以确定感染的状态。本文主要对口蹄疫病毒感染时诱导的天然免疫反应进行探讨。
  1.天然免疫信号通路:激活
  天然免疫的主要受体是由不同的 PRRs组成,这些PRRs可以识别病毒中存在的非典型分子和其他微生物(PAMPs),PAMPs的RNAs主要由三种受体识别:内源性相关的 TLRs、细胞RNA螺旋酶、Rig-I样受体(RLRs)、以及富含亮氨酸重复序列的NOD受体(NLRs)。
  此外,病毒RNA可与一系列细胞酶相互作用,如dsRNA 依赖性PKR、寡腺苷酸合成酶(OAS)等,引起限制病毒传播的信号反应,在RNA识别中最重要蛋白质的家族是TLR和RLR。
  2. TLR活化
  TLR与RNA的相互作用发生在细胞外或细胞内的TLR家族中,TLR3识别dsRNA,而TLR7和TLR8则识别ssRNA。TLR感应到的信号是通过与包括TLR蛋白域在内的衔接蛋白和MYD88的相互作用进行转导的。连续的TLR驱动信号导致核因子κB(NF-κB,p65/p50)或IRF3/IRF7(干扰素和促炎细胞因子的关键转录因子)的核易位。此外,E3 Ub连接酶能激活丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3),从而诱导AP1的装配,这是另一种促进IFN mRNA表达的转录因子。
  3. RLR激活
  三种非膜结合的RLR具有良好的特征:RIG-I、黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)和LGP2。RIG-I识别出相对较短的RNA双链,在5'端含有一个三磷酸或二磷酸基团,而MDA5能识别到较长的dsRNA分子。在N末端,RIG-I和MDA5蛋白包含串联“卡片”的结构,通常在“无声信号”构象中发现。在与外源RNA相互作用时,这些蛋白质的“卡片”的结构促进与MAVS的结合和随后的聚集。与RIG-I和MDA5相比,LGP2 在5'末端被截断,缺少“卡片”的结构。LGP2在识别病毒RNA中的作用尚不完全清楚,研究人员提出了LGP2相反的作用(依赖性激活和抑制IFN途径的作用)。“卡片”的结构活性激活后构象发生变化导致TBK1的活化,导致IRF3和IRF7的磷酸化、二聚化和核易位,这些一系列的变化强烈诱导IFN转录。
  4.干扰素信号转导
  在PAMP识别和ISG诱导的下游,IFN自分泌和旁分泌环能以一种校准的方式使激活永久存在。干扰素根据其结构特征、受体作用和生物活性,可以把干扰素划分为三个类型的家族,类型I、类型II和类型III。作为分泌的细胞因子,干扰素在感染细胞、邻近细胞和远端细胞(包括被病毒感染的细胞)以及免疫细胞(如自然杀伤细胞(NK)、APC和ILCs)上形成抗病毒反应环境。IFN信号激活开始于细胞外与IFN受体结合(即IFNAR1/2),引起TYK2 和JAK1的激活,从而导致转录因子的磷酸化、二聚和核易位。信号转导因子和转录激活因子STAT1和STAT2。STAT1/STAT2二聚体可以与IRF9结合形成称为IFN刺激因子3(ISGF3)的复合物,进而与DNA结合,激活抗病毒基因的转录。
  5.天然免疫信号通路的调节
  精心设计的干扰素诱导途径的许多步骤都得到了严格的调控,有效地控制病毒感染,同时最大限度地减少自身免疫损伤。对这些过程具有重要意义的是PTMS,即从病原体识别和转导等途径中加入/去除UB和UB样物质。例如,TLR3、TLR9、MyD88、TRIF、TRAF3、TRAF6、κB激酶抑制剂(IκB)、NEMO、TBK1、 IRF3、 IRF7、RIG-I、 MDA5、 MAVS和含有三部分成份的蛋白质25(TRIM25)的泛素化或去泛素在主要途径的 IRFs, NF-κB, 和AP1的激活中起到关键作用。此外,UB样蛋白(UBL)ISG15最近已成为对抗许多病毒病原体的重要工具。与UB不同的是,ISG15的表达是由IFN诱导的,并且可以在病毒感染后迅速上调。ISG15与靶蛋白通过等肽键连接,其机制称为脱粘作用。这种改变被证明可以刺激或阻止多个IFN信号,作用的目标主要是IRF3、PKR、RIG-I、TANK1和Filamin B等。同时,USP18和另一个ISG也是通过在靶蛋白中去除ISG15来影响天然免疫反应,从而形成一个负反馈通路。据报道,这在防止过度免疫刺激和自身免疫疾病方面非常重要。有趣的是,USP18和IFNAR2之间的直接相互作用被证明与USP18脱乙酰酶/异肽酶活性无关,主要是参与了I型干扰素的负调节。其他可能影响对RNA病毒天然免疫应答的物质也被发现,比如非传统PTM,机理比较复杂,不再赘述。
  6. 天然免疫:参与其他细胞过程
  另一种与天然免疫反应相关的免疫是利用细胞应激过程中超前存在的细胞和分子物质,例如:SGs形成、自噬和凋亡。
  应急颗粒是一种瞬时的非膜结合的动态细胞器,可储存许多未翻译的mRNPs。SGs通常在应激诱导的翻译停止时积累,并可干扰病毒复制。由于所有病毒都需要宿主的细胞物质来合成自己的蛋白质,因此阻断SGs产生是一种抑制病毒复制的策略。事实上,在脊髓灰质炎病毒和其他小核糖核酸病毒中,已经证明SGs在感染过程中就被破坏了,这是由于SG成核蛋白Ras-GAP SH3结构域结合蛋白1(G3BP1)的裂解。有趣的是,最近的研究将病毒诱导的SGs与RLRs联系起来,揭示了SGs在检测病毒RNA中的新作用。Nomoto等人的研究证明SGs可作为一个检测工具,SGs对病毒RNA具有RIG-I 依赖性识别。SGs中可以检测到MDA5,提示RLRs可能是SGs的成员,并在抗病毒的天然免疫中可能起重要作用。
  自噬是一种保守的细胞调节途径,可降解和回收长寿蛋白质和细胞成分。具体来说,在营养缺乏等不利条件下,自噬通过溶酶体介导的一个自食的过程。自噬依赖于双膜囊泡的形成,称为自噬体,吞噬长寿蛋白,破坏细胞器,并将这些物质运输到溶酶体,在溶酶体中发生降解。自噬的许多协调过程,从诱导到囊泡形成和破裂,都是由ATG编码的蛋白质介导的。有趣的是,控制天然免疫的信号通路也可以调节自噬。例如,I型IFN可以实现自噬,当TLR激活时, MyD88 或TRIF可以与Beclin-1 (ATG9)结合,促进自噬的成熟。此外,在pDCs中,TLR7依赖性干扰素的产生受到病毒感染期间自噬蛋白ATG5的减少的影响。出乎意料的是,自噬对一些病毒是有益的。例如,脊髓灰质炎病毒和鼻病毒被认为是利用自噬机制合成自身病毒。
  在病毒感染期间,细胞死亡可作为限制病毒发生感染的防御反应。细胞凋亡是由内部或外部刺激控制的,两者都会触发半胱天冬酶的激活,从而导致细胞骨架解体、代谢失衡,并最终导致基因组裂解。
  不同的研究表明,病毒可以利用凋亡过程产生足够的病毒后代或促进病毒释放。毫无疑问,感染后的最终结果将取决于宿主和病毒的竞争平衡,竞争的结果也会影响细胞对死亡程序的选择。
  FMDV对抗宿主抗病毒反应最有效的机制可能是早期不在宿主中进行翻译。此外,FMDV也使用许多额外的策略来精细调节和利用诱导的抗病毒途径,从而获得更好的适合性和加快增殖。这种成功复制的病原体在许多方面具有抵抗宿主先天性和适应性免疫反应的能力。总之,揭示更多的FMDV和宿主相互作用将有助于详细了解FMDV对抗宿主免疫反应的分子机制,为更好的防控FMDV提供新的策略。
  中农威特销售公司祁光宇
文章作者:中农威特销售公司 祁光宇     文章编辑:一米优讯     
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